Règlement d’exécution (UE) 2024/1052 de la Commission du 10 avril 2024 autorisant la mise sur le marché du monohydrate de calcidiol en tant que nouvel aliment et modifiant le règlement d’exécution (UE) 2017/2470

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Le règlement (UE) 2015/2283 dispose que seuls les nouveaux aliments autorisés et inscrits sur la liste de l’Union des nouveaux aliments peuvent être mis sur le marché dans l’Union.

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En application de l’article 8 du règlement (UE) 2015/2283, le règlement d’exécution (UE) 2017/2470 de la Commission (2) a établi une liste de l’Union des nouveaux aliments.

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Le 16 mai 2018, la société DSM Nutritional Products Ltd. (ci-après le «demandeur») a introduit auprès de la Commission, en vertu de l’article 10, paragraphe 1, du règlement (UE) 2015/2283, une demande d’autorisation de mise sur le marché dans l’Union du monohydrate de calcidiol en tant que nouvel aliment. Cette demande portait sur l’utilisation du monohydrate de calcidiol dans des compléments alimentaires, au sens de la directive 2002/46/CE du Parlement européen et du Conseil (3), destinés à la population générale de plus de 3 ans. Le demandeur proposait une utilisation du nouvel aliment dans des compléments alimentaires à des doses pouvant aller jusqu’à 10 μg/jour pour les personnes âgées de plus de 11 ans et à des doses pouvant aller jusqu’à 5 μg/jour pour les enfants de 3 à 10 ans. Il demandait également que le monohydrate de calcidiol soit ajouté en tant que forme de vitamine D à la liste des formes de vitamine D figurant à l’annexe II de la directive 2002/46/CE.

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Le 16 mai 2018, le demandeur a également introduit auprès de la Commission une demande de protection des données relevant de la propriété exclusive pour plusieurs études présentées à l’appui de sa demande, à savoir: des données de référence pour le calcidiol (4); une comparaison de la concentration en 25(OH)D du sérum/plasma humain après supplémentation orale en calcifédiol ou cholécalciférol (5); le métabolisme comparé du [14C]-calcifédiol et du [14C]-cholécalciférol à la suite d’une administration orale multiple chez le rat de Wistar Han mâle intact (6); le métabolisme comparé du [14C]-calcifédiol et du [14C]-cholécalciférol à la suite d’une administration orale unique chez le rat de Wistar Han par canulation du canal biliaire (7); une étude de la toxicité orale aiguë du calcifédiol chez le rat (8); un essai d’irritation cutanée in vitro par application de DSMO47J 17 sur modèle de peau humaine (9); une évaluation, au moyen de la méthode d’essai d’opacité et de perméabilité de la cornée bovine, de la dangerosité potentielle pour les yeux du DSMO47J 17 (10); une évaluation de l’activité mutagène du D5M0471 17 dans le cadre d’un essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères avec des cellules de lymphome de souris L5178Y (11); une évaluation de la sensibilisation cutanée au DSMO471J7 chez la souris (essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques) — essai préliminaire (12); un essai micronoyau sur des cellules de moelle osseuse du rat avec du DSM047117 (13); un essai de mutation réverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli (14); un essai in vitro d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains avec du calcifédiol (15); une étude de toxicité orale, chez le rat, du DSM0471 17 administré par voie alimentaire sur une période de 90 jours, suivie d’une période de récupération de 28 jours (16); une étude de toxicité orale, chez le rat de Wistar, du Rovimix® D3-500 administré par voie alimentaire sur une période 3 mois, suivie d’une période de récupération de 4 semaines (17); une étude de détermination de la dose de vitamine D chez des personnes âgées physiquement non fragiles et (pré-)fragiles, visant à mesurer les niveaux de vitamine D 25(OH) après supplémentation en HY.D calcifédiol 25 SD/S et en vitamine D3 (18); la réponse du sérum 25-hydroxyvitamine D à différentes doses de Calcifédiol 0,25 SD/S par rapport à une supplémentation en vitamine D3: une étude pharmacocinétique randomisée, contrôlée, en double aveugle et à long terme (19); un rapport sur la répartition granulométrique et ses annexes (20).

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Le 14 décembre 2018, la Commission a demandé à l’Autorité européenne de sécurité des aliments (ci-après l’«Autorité») de procéder à une évaluation du monohydrate de calcidiol en tant que nouvel aliment. La Commission a également demandé à l’Autorité d’évaluer, à l’issue de l’évaluation en tant que nouvel aliment, la sécurité et la biodisponibilité du nouvel aliment lorsqu’il est ajouté à des compléments alimentaires à des fins nutritionnelles en tant que source de vitamine D.

(6)

Le 25 mai 2021, l’Autorité a rendu, conformément à l’article 11 du règlement (UE) 2015/2283, son avis scientifique sur la sécurité du monohydrate de calcidiol obtenu par synthèse chimique en tant que nouvel aliment au sens dudit règlement (21).

(7)

Dans son avis scientifique, l’Autorité a conclu que le monohydrate de calcidiol est sans danger dans les conditions d’utilisation proposées pour la population générale à l’exclusion des nourrissons et des enfants de moins de 11 ans, à savoir à des doses pouvant aller jusqu’à 10 μg/jour. Pour les enfants âgés de 3 à 10 ans, l’Autorité a conclu que l’apport combiné du nouvel aliment (5 μg/jour) et du calcidiol provenant du régime alimentaire de fond, ajouté à l’apport de fond en vitamine D, approcherait l’apport maximal tolérable pour la vitamine D (D2 et D3). En outre, étant donné que l’utilisation proposée pour le nouvel aliment est une préparation contenant de 0,25 % à 0,275 % p/p de calcidiol, l’apport maximal tolérable pour les enfants de cet âge pourrait être dépassé. Au vu de ces incertitudes, l’Autorité n’a pas pu conclure à la sécurité de la consommation du nouvel aliment à la dose journalière proposée pour les enfants de 3 à 10 ans.

(8)

L’Autorité a également conclu que le nouvel aliment est une source biodisponible de la forme biologiquement active de la vitamine D (1,25-dihydroxyvitamine D). Concernant l’évaluation de la sécurité, l’Autorité a adopté une approche prudente pour le calcul théorique et a utilisé le facteur de 5 fixé par le groupe scientifique sur les additifs et produits ou substances utilisés en alimentation animale pour convertir le calcidiol en vitamine D. Toutefois, l’Autorité a aussi noté qu’un réexamen systématique des données, pour apprécier la mesure dans laquelle le calcidiol oral est davantage biodisponible que la vitamine D3 orale pour tous les groupes de population, ainsi que le contexte alimentaire, était hors du champ de son avis et que les données fournies par le demandeur ne permettaient pas de répondre à cette question pour la dose journalière proposée de 5 ou 10 μg/jour.

(9)

L’annexe II de la directive 2002/46/CE dresse la liste des substances vitaminiques et minérales pouvant être utilisées pour la fabrication de compléments alimentaires. L’article 6, paragraphe 3, de ladite directive prévoit que la quantité des nutriments ou des substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique présente dans le produit doit être déclarée sur l’étiquetage sous forme numérique. Les États membres ont fait part de leur crainte que l’absence de facteur de conversion permettant de convertir la quantité de monohydrate de calcidiol en vitamine D3 puisse poser des difficultés aux autorités nationales compétentes chargées de faire respecter la disposition précitée de la directive 2002/46/CE. En outre, tant le règlement (UE) no 1169/2011 du Parlement européen et du Conseil (22) que la directive 2002/46/CE prévoient que les informations relatives aux vitamines et aux minéraux contenus dans un produit doivent être exprimées en pourcentage des apports quotidiens de référence. L’annexe XIII du règlement (UE) no 1169/2011 dresse la liste de ces apports quotidiens de référence, notamment pour la vitamine D, sans prévoir de facteur de conversion qui permettrait de convertir une quantité de monohydrate de calcidiol en vitamine D. C’est pourquoi, le 25 février 2022, la Commission a demandé à l’Autorité d’évaluer la biodisponibilité du monohydrate de calcidiol par rapport à la vitamine D3 native, ainsi que de calculer un facteur de conversion permettant de convertir des quantités absolues de ce nutriment en vitamine D3.

(10)

Le 5 juillet 2023, l’Autorité a rendu son avis scientifique sur l’apport maximal tolérable en vitamine D, y compris le calcul d’un facteur de conversion pour le monohydrate de calcidiol («Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin D, including the derivation of a conversion factor for calcidiol monohydrate») (23). Cet avis donnait une évaluation actualisée de l’exposition à la vitamine D et proposait un facteur de 2,5 pour la conversion du monohydrate de calcidiol en vitamine D3 à des fins d’étiquetage et pour des doses pouvant aller jusqu’à 10 μg/jour.

(11)

À la suite dudit avis, et conformément à l’article 31 du règlement (CE) no 178/2002 du Parlement européen et du Conseil (24), la Commission a demandé à l’Autorité de lui fournir une assistance scientifique et technique pour l’évaluation du monohydrate de calcidiol en tant que nouvel aliment, notamment aux fins de réexaminer les conclusions de l’avis sur la sécurité du monohydrate de calcidiol.

(12)

Le 25 janvier 2024, l’Autorité a publié le rapport scientifique et technique intitulé «Scientific and technical assistance to the evaluation of the safety of calcidiol monohydrate as a novel food» (Assistance scientifique et technique à l’évaluation de la sécurité du monohydrate de calcidiol en tant que nouvel aliment) (25).

(13)

Dans son rapport, l’Autorité a conclu que le nouvel aliment «monohydrate de calcidiol» dont l’utilisation dans des compléments alimentaires est proposée est une source biodisponible du métabolite biologiquement actif de la vitamine D (1,25-dihydroxyvitamine D) et qu’un facteur de conversion de 2,5 reflète la biodisponibilité relative du monohydrate de calcidiol par rapport à la vitamine D3 dans les conditions d’utilisation et aux doses proposées. L’Autorité a également conclu que le nouvel aliment «monohydrate de calcidiol» dont l’utilisation dans des compléments alimentaires est proposée est sans danger dans les conditions d’utilisation et aux doses proposées (jusqu’à 10 μg/jour) pour les enfants à partir de 11 ans et pour les adultes, y compris les femmes enceintes et allaitantes, ainsi que dans les conditions d’utilisation et aux doses proposées (jusqu’à 5 μg/jour) pour les enfants de 3 à 10 ans.

(14)

Les avis et le rapport de l’Autorité fournissent des motifs suffisants pour établir que le monohydrate de calcidiol, lorsqu’il est utilisé à des doses allant jusqu’à 10 μg/jour dans des compléments alimentaires destinés aux enfants à partir de 11 ans et aux adultes, y compris les femmes enceintes et allaitantes, et lorsqu’il est utilisé à des doses allant jusqu’à 5 μg/jour dans des compléments alimentaires destinés aux enfants de 3 à 10 ans, remplit les conditions requises pour que sa mise sur le marché soit autorisée conformément à l’article 12, paragraphe 1, du règlement (UE) 2015/2283.

(15)

Dans son avis scientifique de 2021, l’Autorité notait que le «calcifédiol» (calcidiol) est utilisé dans l’Union en tant que médicament à usage humain, approuvé dans les États membres et dans certains pays en dehors de l’Union. La directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (26) s’applique lorsqu’un produit, eu égard à l’ensemble de ses caractéristiques, est susceptible de répondre à la fois à la définition d’un «médicament» au sens de l’article 1er, point 2), de ladite directive et à la définition d’un «aliment» relevant du règlement (UE) 2015/2283. À cet égard, un État membre peut restreindre la mise sur le marché d’un produit en tant qu’aliment en vertu du droit de l’Union, s’il établit conformément à la directive 2001/83/CE que ce produit est un médicament.

(16)

Dans son avis scientifique de 2021, l’Autorité notait en outre que sa conclusion quant à la sécurité du nouvel aliment était fondée sur les données scientifiques tirées des données de référence et des spécifications du produit, des études de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion (études ADME), des études de toxicité, des études sur l’être humain et des rapports analytiques, annexes comprises, sans lesquelles elle n’aurait pas pu évaluer le nouvel aliment et parvenir à sa conclusion.

(17)

La Commission a prié le demandeur de préciser la justification fournie en ce qui concerne l’invocation d’un droit de propriété exclusive sur ces études et de clarifier sa revendication d’un droit exclusif d’y faire référence conformément à l’article 26, paragraphe 2, point b), du règlement (UE) 2015/2283.

(18)

Le demandeur a déclaré détenir un droit de propriété exclusive sur toutes les études soumises à l’appui de sa demande, et du droit exclusif d’y faire référence, de sorte que des tiers ne peuvent légalement accéder à ces études, les utiliser ou s’y référer.

(19)

La Commission a évalué toutes les informations fournies par le demandeur et a estimé qu’elles étayaient suffisamment le respect des conditions énoncées à l’article 26, paragraphe 2, du règlement (UE) 2015/2283. Par conséquent, les données de référence pour le calcidiol; la comparaison de la concentration en 25(OH)D du sérum/plasma humain après supplémentation orale en calcifédiol ou cholécalciférol; le métabolisme comparé du [14C]-calcifédiol et du [14C]-cholécalciférol à la suite d’une administration orale multiple chez le rat de Wistar Han mâle intact; le métabolisme comparé du [14C]-calcifédiol et du [14C]-cholécalciférol à la suite d’une administration orale unique chez le rat de Wistar Han par canulation du canal biliaire; l’étude de toxicité orale aiguë du calcifédiol chez le rat; l’évaluation de l’activité mutagène du D5M0471 17 dans le cadre d’un essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères avec des cellules de lymphome de souris L5178Y; l’essai micronoyau sur des cellules de moelle osseuse du rat avec du DSM047117; l’essai de mutation réverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli; l’essai in vitro d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains avec du calcifédiol; l’étude de toxicité orale, chez le rat, du DSM0471 17 administré par voie alimentaire sur une période de 90 jours, suivie d’une période de récupération de 28 jours; l’étude de toxicité orale, chez le rat de Wistar, du Rovimix® D3-500 administré par voie alimentaire sur une période 3 mois, suivie d’une période de récupération de 4 semaines; l’étude de détermination de la dose de vitamine D chez des personnes âgées physiquement non fragiles et (pré-)fragiles, visant à mesurer les niveaux de vitamine D 25(OH) après supplémentation en HY.D calcifédiol 25 SD/S et en vitamine D3; la réponse du sérum 25-hydroxyvitamine D à différentes doses de calcifédiol 0,25 SD/S par rapport à une supplémentation en vitamine D3: l’étude pharmacocinétique randomisée, contrôlée, en double aveugle et à long terme; et le rapport sur la répartition granulométrique, et ses annexes, devraient être protégés conformément à l’article 27, paragraphe 1, du règlement (UE) 2015/2283. En conséquence, il convient que seul le demandeur soit autorisé à mettre le monohydrate de calcidiol sur le marché dans l’Union pendant une période de cinq ans à compter de l’entrée en vigueur du présent règlement.

(20)

Le fait que l’autorisation de mise sur le marché du monohydrate de calcidiol et le droit de faire référence aux données figurant dans le dossier du demandeur soient réservés à l’usage exclusif de ce dernier n’empêche toutefois pas d’autres demandeurs de soumettre ultérieurement une demande d’autorisation de mise sur le marché du même nouvel aliment si leur demande est fondée sur des informations étayant une telle autorisation qui ont été obtenues légalement.

(21)

Il convient que l’inscription du monohydrate de calcidiol sur la liste de l’Union des nouveaux aliments soit assortie des informations visées à l’article 9, paragraphe 3, du règlement (UE) 2015/2283. Conformément aux conditions d’utilisation des compléments alimentaires contenant du monohydrate de calcidiol proposées par le demandeur et évaluées par l’Autorité, il est nécessaire de fournir aux consommateurs, au moyen d’un étiquetage approprié, des informations sur l’utilisation des compléments alimentaires contenant du monohydrate de calcidiol.

(22)

Il convient d’inscrire le monohydrate de calcidiol sur la liste de l’Union des nouveaux aliments établie par le règlement d’exécution (UE) 2017/2470. L’annexe du règlement d’exécution (UE) 2017/2470 devrait dès lors être modifiée en conséquence.

(23)

Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux,